Formålet med projektet er at undersøge, hvilken rolle proteinet megalin spiller i øjets normalfunktion og i udvikling af svær nærsynethed. 

AF TINA STORM

Tina Storm (f. 1983) er cand.scient. i medicinalkemi (2008) og ph.d. i medicin (2012) fra Aarhus Universitet på afhandlinger om endocytosereceptorerne cubilin og megalins struktur og funktion. Hun er nu postdoctoral stipendiat ved Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet. 

Projekt: ’Megalin – årsag og kur?’ 

Modtager: Tina Storm og Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin

Støtte: 1.473.100 kr. af VELUX FONDEN

Tæt på nærsynethed - myopi

Svær grad af nærsynethed (høj myopi) medfører en øget risiko for degenerative øjensygdomme som for eksempel glaukom (beskadigelse af synsnerven) og retinaløsning (nethindeløsning). Høj myopi er en af de hyppigste årsager til blindhed på verdensplan, og i Danmark er der omkring 20.000 personer med sygdommen.

Myopi er den latinske betegnelse for en type af brydningsfejl i øjet, hvor lysstråler, der kommer ind i øjet, brydes forkert i forhold til øjets længde (se figur 1). Dette medfører, at lyset bliver fokuseret foran nethinden i stedet for på nethinden. Resultatet er, at der dannes et uskarpt billede af det sete. Høj myopi er en særlig svær grad af denne tilstand.

Normalt korrigerer man for brydningsfejlen ved hjælp af briller eller i meget svære tilfælde via operation. Dioptri (D) er den enhed, der angiver styrken af det brilleglas, der er nødvendigt for at korrigere øjets brydningsfejl, således at man kan danne et skarpt billede på nethinden. Myope dioptrier angives med et minus foran, og høj myopi er defneret som brydningsfejl med en dioptri på mere end -6 D. 

Figur 1. Skematisk illustration af et nærsynet øje. Linjerne illustrerer, hvordan lyset fokuserer foran nethinden. Nederst i illustrationen ser man, hvordan dette afhjælpes ved hjælp af en spredelinse foran øjet. Kilde: Wikipedia

Hvad ved vi om svær nærsynethed?

Årsagen til udvikling af myopi er endnu ikke helt klarlagt, men forskning har indtil videre kunnet påvise, at både arv og miljø spiller en vigtig rolle. For eksempel er der fundet en stærk sammenhæng mellem myopi og længerevarende nærarbejde, såsom læsning. Desuden ser man typisk et arveligt aspekt, hvis myopien udvikles i den meget tidlige barndom.

Vi har i dag kun et meget begrænset indblik i de molekylære mekanismer, der fører til myopi. Der er derfor et presserende behov for at udvikle gode sygdomsmodeller af myopi, således at man vil være i stand til at studere de bagvedliggende mekanismer i dybden. Detaljeret mekanistisk viden vil kunne danne grundlag for udvikling af nye behandlingsstrategier, der potentielt vil kunne afhjælpe øjets brydningsfejl og standse udviklingen af de associerede synshæmmende sygdomme, man ser ved høj myopi.

Mangel på proteinet megalin kan forårsage nærsynethed

Selvom der er fundet en klar sammenhæng mellem arv og udvikling af høj myopi, er der desværre kun identifceret få specifkke genfejl i vores arvemasse, der forårsager høj myopi. Hos dyr og mennesker, der mangler proteinet megalin, er der konsekvent observeret høj myopi. 

Personer, der mangler megalin, lider af Donnai Barrow-syndrom. Det er et særdeles sjældent syndrom, hvor personer udover høj myopi også har problemer med hørelse, nyrefunktion samt udvikling af strukturer i hjernen og ansigtet. Baggrunden for dette er endnu ikke klarlagt på et molekylært plan. For nylig påviste man, at megalin sidder lokaliseret i de tætsluttende barrierer, der adskiller øjets indre strukturer fra blodet. Næste skridt er derfor at undersøge, hvilken funktion megalin normalt har i øjet, samt at belyse, hvordan mangel på megalin fører til udvikling af høj myopi. 

Figur 2. I A og B vises øjets størrelse hos henholdsvis en normal mus og en mus med mangel på megalin. I C og D ses tværsnit af øjne fra en normal mus og en mus med mangel på megalin. Der ses en væsentlig forstørrelse af øjet hos mus med mangel på megalin. Hos musene med mangel på megalin ser man en væsentlig øget længdeakse.

Barrierer, der adskiller øjets indre struktur fra blodet 

Det er særligt problematisk at levere lægemidler hen over de tætsluttende barrierer, der adskiller øjets indre strukturer fra blodet. Tidligere studier har vist, at megalin er i stand til at mediere optag af et stort panel af vitale molekyler hen over den tætsluttende barriere i nyren. 

Vi vil derfor også undersøge, om megalin er i stand til at gøre det samme i øjet, og hvorvidt dette kan udnyttes til at levere lægemidler til øjets indre strukturer. Hvis det er tilfældet, vil det give lejlighed til at optimere de nuværende muligheder for levering af medikamenter til øjets indre strukturer og hermed også behandlingen af en række andre øjensygdomme.

Kan forskning i megalin i øjet hjælpe med at bekæmpe høj myopi?

Projektet sigter efter at etablere et panel af dyremodeller, som gør det muligt at studere megalins normale funktion i øjet samt at bestemme, hvordan mangel på megalin kan føre til høj myopi. Metoden, som man anvender til dette, er at udvikle musemodeller (se fgur 2), hvori man kan styre, hvor og hvornår der slukkes for megalinfunktionen. Herefter kan man kortlægge synsfunktion og cellebiologiske forandringer i øjet hos disse mus.

Herudover vil man analysere den del af arvemassen, der er koder for megalin hos en mindre gruppe af høj myopi-personer, der udviser svage tegn på nedsat megalinfunktion. Herved kan man bestemme, om nedsat funktion af megalin er nok til at bevirke udvikling af høj myopi hos mennesker.

Via disse studier vil man opnå en meget bedre forståelse af øjets generelle fysiologi samt de molekylære mekanismer, der danner grundlag for udvikling af myopi. Dette vil kunne bidrage til udvikling af nye behandlingsstrategier til at bekæmpe høj myopi samt de sygdomme, der opstår som følge af nærsynethed. 

Projektet er også støttet af Lundbeckfonden